• 19 września, 2020
Wyniki badania ODYSSEY – czy zmienią wytyczne leczenia zaburzeń lipidowych?

Wyniki badania ODYSSEY – czy zmienią wytyczne leczenia zaburzeń lipidowych?

18 kwietnia, 2018

Za osoby szczególnie narażone na ponowne wystąpienie zdarzenia sercowo-naczyniowego, takiego jak zawał serca (z ang. myocardial infarction – MI) uznawani są chorzy, którzy mają przebyty w przeszłości ostry zespół wieńcowy (z ang. acute coronary syndrome – ACS). Są to pacjenci z różnymi nieprawidłowościami lipidogramu, szczególnie często obserwowane są podwyższone stężenia frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (z ang. low density lipoprotein – LDL). Korzyści płynące z leczenia hipolipemizującego w tej grupie chorych są dobrze udokumentowane w piśmiennictwie. Wdrożenie leczenia statynami wiąże się między innymi z redukcją liczby zgonów, MI niepowikłanych zgonem i wymagających pilnej hospitalizacji objawów niedokrwienia mięśnia sercowego. Zgodnie z aktualną wiedzą redukcja ryzyka pozostaje bez związku z płcią, wiekiem i współistniejącą cukrzycą. Nie dziwi zatem, że stale obniżane są wartości docelowe do jakich powinno się dążyć w grupie pacjentów po ACS. 

Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (z ang. European Society of Cardiology – ESC) w swoich wytycznych dotyczących prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego w praktyce klinicznej z 2016 roku definiuje stężenie LDL poniżej 70 mg/dl jako docelowe zarówno w prewencji wtórnej, jak i w grupie pacjentów wysokiego ryzyka. W przypadku pacjentów z wyjściowymi wartościami LDL pomiędzy 70-135mg/dl, nie poddanych uprzednio terapii hipolipemizującej, celem terapeutycznym powinna być przynajmniej 50% redukcja wyjściowego stężenia LDL. Wytyczne ESC dotyczące postępowania w ostrych zespołach wieńcowych zarówno z, jak i bez przetrwałego uniesienia odcinka ST, również podkreślają znaczenie wczesnego rozpoczęcia terapii hipolipemizującej. Opublikowane w 2017 roku wytyczne postępowania w ostrym zawale serca z uniesieniem odcinka ST zalecają by niezwłocznie po przyjęciu pacjenta wykonać lipidogram, nawet jeśli pacjent nie jest na czczo, ponieważ stężenie zarówno cholesterolu całkowitego, jak i frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (z ang. high density lipoprotein – HDL) wykazują niewielką zmienność okołodobową. Podobnie, różnice w zakresie stężenia LDL również nie przekraczają 10%. W celu oceny skuteczności leczenia hipolipemizującego, w kontekście uzyskania docelowych wartości lipidogramu, należy zalecić pacjentowi ponowne oznaczenie frakcji lipidowych za ok. 4-6 tygodni od przebytego epizodu ostrego zespołu wieńcowego.

Nie u każdego pacjenta możliwe jest tak istotne obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego i LDL przy wykorzystaniu wyłącznie statyn, nawet w wysokich dawkach. W tej grupie chorych zastosowanie powinny znaleźć cząsteczki takie jak ezetymib oraz inhibitory proproteinowej konwertazy subtylizyny/keksyny typu 9 (z ang. proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors – PCSK9 inhibitors) – ewolokumab i alirokumab.

Szeroko komentowane są ogłoszone w marcu bieżącego roku wyniki badania ODYSSEY. Autorzy oceniali czy włączenie alirokumabu do leczenia pacjentów po ACS, którzy nie osiągali wartości docelowych stężenia LDL przy stosowaniu maksymalnych dawek statyn, zmniejszy śmiertelność i chorobowość związaną z układem sercowo-naczyniowym. Do badania włączono niemal 19 tysięcy pacjentów z 57 krajów. Rekrutowani byli chorzy powyżej 40 roku życia, którzy przebyli ACS od miesiąca do roku przed włączeniem do analizy. Ponadto osoby te musiały mieć wdrożoną intensywną terapię hipolipemizującą (definiowaną jako leczenie atorwastatyną w dawce 40-80 mg/dobę, rozuwastatyną w dawce 20-40 mg/dobę lub maksymalną tolerowaną dawką jedną z dwóch wyżej wymienionych substancji przez minimum 2 tygodnie) i nadal cechować się nieadekwatną kontrolą wartości lipidogramu (definiowaną jako stężenie LDL powyżej lub równe 70 mg/dl, stężenie cholesterolu frakcji nie-HDL powyżej lub równe 100 mg/dl lub stężenie apolipoproteiny powyżej lub równe 80 mg/dl). Kryteria wyłączenia obejmowały między innymi: niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niewyrównaną niewydolność serca, w klasie III lub IV według NYHA, frakcję wyrzutową lewej komory poniżej 25%, wywiady dotyczące udaru krwotocznego mózgu lub wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C. 

Pacjenci poddawani byli losowemu przyporządkowaniu do grupy otrzymującej 75 mg lub 150 mg alirokumabu co 2 tygodnie podskórnie oraz grupy otrzymującej placebo, również co 2 tygodnie podskórnie. Złożony pierwszorzędowy punkt oceny końcowej obejmował zgon z powodu choroby wieńcowej, MI niezakończony zgonem, udar mózgu (zarówno zakończony i niezakończony zgonem) oraz konieczność hospitalizacji z powodu wystąpienia objawów niestabilnej choroby wieńcowej. Co ciekawe, autorzy badania jako wartości docelowe stężenia LDL przyjęli zakres pomiędzy 25, a 50 mg/dl, dopuszczając możliwość obniżenia stężenia LDL do 15 mg/dl. Protokół badania uwzględniał możliwość zamiany terapii alirokumabem na placebo, w przypadku uzyskania niższych docelowych wartości LDL, potwierdzonych w dwóch kolejnych oznaczeniach lipidogramu. Takiej interwencji wymagało 7,7% chorych. 

W trakcie trwającej średnio 2,8 roku obserwacji badacze zaobserwowali istotną redukcję częstości występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy grupami, na korzyść osób leczonych alirokumabem (9,5% vs. 11,1%; p=0,0003). Różnica ta spowodowana była głównie mniejszą liczbą MI niezakończonych zgonem, udarów niedokrwiennych mózgu i epizodów niestabilnej dławicy piersiowej wymagających hospitalizacji. Pomimo braku istotnej różnicy w liczbie zgonów związanych z chorobą wieńcową lub chorobami układu sercowo-naczyniowego, autorzy odnotowali istotną statystycznie redukcję śmiertelności całkowitej na korzyść pacjentów otrzymujących alirokumab (3,5% vs. 4,1%; p=0,026). Warto zauważyć, że takiej korzyści nie zaobserwowano w przeprowadzonym uprzednio badaniu FOURIER, w którym dokonano oceny skuteczności leczenia ewolokumabem w grupie chorych z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadach (n=27564). Jednak w przypadku badania ODYSSEY wynosiła ona 0,6% w ciągu niespełna 3 lat obserwacji. 

W obu grupach wyjściowe stężenia cholesterolu LDL wynosiły średnio 87 mg/dl. Po 4 tygodniach od włączenia do badania średnie stężenie frakcji LDL wynosiło 37,6 mg/dl w grupie badanej. Po 48 tygodniach obserwacji średnie stężenie cholesterolu LDL wynosiło w grupie badanej 53,3 mg/dl, a grupie kontrolnej 101,4 mg/dl. Obserwowany wzrost średniego stężenia cholesterolu LDL w grupie otrzymującej przeciwciało autorzy tłumaczą zakończeniem terapii u części osób.

Dalsze subanalizy badania ODYSSEY wykazały, że największe korzyści z terapii odnosili pacjenci z wyjściowym stężeniem cholesterolu frakcji LDL powyżej 100 mg/dl. Wśród tych osób zaobserwowano zarówno obniżenie liczny zgonów ze wszystkich przyczyn, jak i redukcję śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Bezwzględna redukcja ryzyka zgonu ze wszystkich przyczyn w grupie pacjentów z wyjściowymi stężeniami cholesterolu LDL powyżej 100 mg/dl w porównaniu do osób otrzymujących placebo była niższa o 1,7%. Różnic tych nie zaobserwowano w przypadku osób z niższymi (tzn. <100 mg/dl) wyjściowymi stężeniami cholesterolu LDL. Aby zapobiec jednemu zdarzeniu stanowiącemu złożony pierwszorzędowy punkt końcowy należy leczyć 64 pacjentów (NNT=29 w przypadku osób z wyjściowymi stężeniem LDL≥100 mg/dl).

Pojawiają się sugestie, że w kolejnych edycjach wytycznych dedykowanych leczeniu zaburzeń lipidowych być może zalecane będzie obniżanie stężenia LDL do wartości poniżej 50 mg/dl. Warto jednak wspomnieć, że obecnie terapia ezetymibem, alirokumabem lub ewolokumabem jest leczeniem drogim, o znacznie ograniczonej dostępności. 

Piśmiennictwo:

  • Piepoli, M.F., et al., 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). European heart journal, 2016. 37(29): p. 2315-2381.
  • Catapano, A., et al., on behalf of the Authors/Task Force Members. 2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidemia. 2016. DOI: http://dx/. doi. org/10.1093/eurheartj/ejw272. Published on line August the 27th, 2016.
  • Ibanez, B., et al., 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2018. 39(2): p. 119-177.
  • Schwartz GG, Szarek M, Bhatt DL, et al. The ODYSSEY Outcomes trial: Alirocumab in patients after acute coronary syndrome—topline results. Presented at: ACC 2018. March 10, 2018. Orlando, FL.
  • O’Riordan M, ODYSSEY Delivers a Win for Alirocumab in ACS, With a Signal of Survival Benefit. Source: www.tctmd.com 

SPRAWDŹ SWOJĄ WIEDZĘ I ROZWIĄŻ QUIZ

 

Powiązane artykuły