Podczas tegorocznej konferencji TCT w dniach 14-18 października 2020 r., która – ze względów epidemiologicznych – odbyła się w formie online Kim B.K. et al. zaprezentowali badanie, opublikowane kilka miesięcy wcześniej na łamach JAMA, które dotyczyło skrócenia czasu trwania podwójnej terapii przeciwpłytkowej (DAPT) u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS)1.
Tło
Według wciąż aktualnych rekomendacji European Society of Cardiology (ESC) z 2017 r. dotyczących postępowania terapeutycznego u pacjentów z ACS poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) optymalny czas trwania DAPT – pod warunkiem, że nie występują przeciwwskazania (głównie pod postacią zwiększonego ryzyka krwawienia) – wynosi 12 miesięcy. Poza kwasem acetylosalicylowym (ASA), drugim preferowanym lekiem przeciwpłytkowym jest silny inhibitor receptora P2Y12 – tikagrelor lub prasugrel2. Oczywiście 12-miesięczna DAPT zwiększa ryzyko krwawienia, nawet u pacjentów z wysokim ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych, co wykazano w badaniach klinicznych TRITON-TIMI 38 dla prasugrelu3 i PLATO dla klopidogrelu i tikagreloru4. Również rekomendacje zza oceanu (2016) zalecają stosowanie DAPT składającej się z ASA i silnego inhibitora P2Y12 przez 12 miesięcy po PCI – jedyną różnicą jest klasa zaleceń – II a, prasugrel lub tikagrerol należy rozważyć preferencyjnie do klopidogrelu5.
Badanie kliniczne
Randomizowane badanie kliniczne TICO prowadzone w latach 2015-2018 w 38 ośrodkach kardiologii interwencyjnej w Korei Południowej miało na celu odpowiedź na pytanie, czy skrócenie DAPT u pacjentów z ACS poddawanych PCI, mimo redukcji zdarzeń krwotocznych, nie zwiększa odsetka zdarzeń sercowych i sercowo-naczyniowych. Do badania włączono 3056 chorych z ACS leczonych PCI z implantacją stentu uwalniającego lek antyproliferacyjny (sirolimus). Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do dwóch grup: obie otrzymywały DAPT (ASA i tikagrelor) przez pierwsze trzy miesiące po PCI; przez następne 9 miesięcy u połowy (1527) stosowano monoterapię tikagrelorem, natomiast 1529 chorych nadal otrzymywało DAPT. U 95% pacjentów randomizacji dokonano w „0” dobie po PCI. Obserwacje zakończono w październiku 2019 r.
Kryteriami włączenia był wiek 19-79 lat, leczenie ACS angioplastyką wieńcową z implantacją stentu uwalniającego sirolimus, wywiad chorobowy nieobciążony wcześniejszym zawałem serca lub zakrzepicą w stencie, brak kolejnej rewaskularyzacji wieńcowej do 3 miesięcy po PCI; ponadto wyrażenie świadomej, pisemnej zgody. Wykluczono chorych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, anemii, trombocytopenii, stosujących przewlekle doustną antykoagulację, w ciąży i karmiących piersią, z przewidywanym czasem przeżycia poniżej roku, z uprzednim wywiadem krwawienia wewnątrzczaszkowego, z umiarkowanym/ciężkim upośledzeniem czynności wątroby, zwiększonym ryzykiem bradykardii oraz stosujących jednocześnie inhibitory CYP3A4.
Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym było wystąpienie poważnego krwawienia (ocenianego według skali Thrombolysis in Myocardial Infarction) oraz zdarzenia sercowego lub sercowo-naczyniowego (MACCE), czyli zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zawału serca, udaru mózgu, zakrzepicy w stencie czy rewaskularyzacji wieńcowej. Jako drugorzędowy punkt końcowy oceniano niezależne wystąpienie poważnego krwawienia, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zawału serca, udaru mózgu, zakrzepicy w stencie oraz rewaskularyzacji wieńcowej.
Charakterystyka kliniczna
Średni wiek pacjentów w obu grupach wynosił 61 lat, 80% chorych było płci męskiej, ze średnim BMI = 24,9 kg/m2, 27% z cukrzycą, blisko 4% po przebytym zawale serca, 4% z wywiadem przebytego udaru, 8,5% po wcześniejszym PCI i 1% po pomostowaniu aortalno-wieńcowym (CABG), 37% aktywnie palących. Wśród włączonych do badania pacjentów 30% przyjęto z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (UA), 34% z powodu zawału serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) i 36% z powodu zawału serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI). U 1052 (34%) chorych wykonano pierwotną PCI. Autorzy przedstawili również wiele danych dotyczących stosowanego leczenia, charakterystyki zmian w naczyniach wieńcowych, parametrów technicznych implantowanych stentów, najważniejsze jest jednak to, że w żadnym z powyższych obie grupy nie różniły się między sobą istotnie statystycznie.
Wyniki
Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 59 (3,9%) pacjentów stosujących monoterapię tikagrelorem i u 89 (5,9%) pacjentów leczonych pełną 12-miesięczną DAPT (HR = 0,66 (95% CI, 0,48-0,92); P = 0,01) – rys. 1. Jeszcze większe różnice wystąpiły w przypadku uwzględnienia ostatnich 9 miesięcy leczenia – tzn., gdy randomizowane grupy różniły się tylko dodatkiem ASA – wówczas pierwszorzędowy punkt końcowy obserwowano u 51 (3,5%) chorych stosujących DAPT i tylko u 21 (1,4%) stosujących monoterapię tikagrelorem [HR = 0,41 (95% CI, 0,25-0,68); P = 0,001] – rys. 2. Istotne statystycznie różnice w występowaniu drugorzędowych punktów końcowych obserwowano w przypadku: poważnych krwawień [25 (1,7%) pacjentów stosujących monoterapię tikagrelorem versus 45 (3,0%) stosujących 12-miesięczną DAPT; HR = 0,56 (95% CI, 0,34-0,91); P = 0,02] oraz sumarycznego odsetka krwawień (poważnych i małych) – 53 (3,6%) vs 83 (5,5%); HR = 0,64 (95% CI, 0,45-0,90); P = 0,01.
Komentarz
Poprzednie badania – jak badanie GLOBAL LEADERS czy TWILIGHT poruszały już temat monoterapii silnym inhibitorem P2Y12 – tikagrelorem miesiąc lub trzy miesiące po DAPT.
W badaniu LEADERS6, do którego włączono 16 000 pacjentów z ACS lub przewlekłym zespołem wieńcowym, u których wykonano PCI z implantacją stentu uwalniającego lek antyproliferacyjny zrandomizowano do dwóch grup w stosunku 1:1 – połowa otrzymywała DAPT (ASA i tikagrelor) przez miesiąc, a następnie 23 miesiące sam tikagrelor, druga grupa – 12 miesięcy DAPT (ASA i tikagrelor u pacjentów z ACS; ASA i klopidogrel u chorych z przewlekłym zespołem wieńcowym), a następne 12 miesięcy jedynie ASA. Oceniano zgon z jakiejkolwiek przyczyny, zawał serca albo punkt końcowy złożony z dwóch powyższych. Wyniki opublikowano w „Lancet” oraz przedstawiono podczas kongresu TCT 2018 – żadna ze strategii nie wykazała się istotną statystycznie redukcją występowania punktów końcowych. W badaniu brało udział 47% pacjentów z ACS (w tym 13,1% ze STEMI).
W kolejnym badaniu TWILIGHT7 zaprezentowanym podczas Kongresu TCT 2019 – spośród 9006 pacjentów z chorobą wieńcową i wysokim ryzykiem krwawienia (65% z ACS, 0,0% ze STEMI), których poddano PCI z implantacją stentu uwalniającego lek antyproliferacyjny po pełnych trzech miesiącach DAPT (ASA i tikagrelor) 7119 zrandomizowano do dwóch grup: monoterapii tikagrelorem lub kontynuacji DAPT przez 12 miesięcy. Jako pierwszorzędowy punkt końcowy oceniano krwawienie 2, 3 lub 5 według BARC (ang. Bleeding Academic Research Consortium), natomiast jako drugorzędowy punkt końcowy epizod niedokrwienny po 12 miesiącach: zgon sercowo-naczyniowy (CV), zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem i rewaskularyzację wieńcową. W pierwszorzędowym punkcie końcowym zaobserwowano istotną statystycznie redukcję krwawień w grupie stosującej monoterapię tikagrelorem [4,0% vs 7,1%, HR = 0,56 (95% CI, 0,45-0,68); P < 0,001]. Natomiast częstość występowania drugorzędowego punktu końcowego w obu grupach wynosiła 3,9% – nie obserwowano różnic istotnych statystycznie. Warto przy tym zwrócić uwagę, że badanie TICO dotyczyło procentowo największej ilości pacjentów ze STEMI: 36,1% vs 13,1% w GLOBAL LEADERS i 0% w TWILIGHT.
Jakie były konkluzje komentatorów? Otóż wyniki badań wydają się być jeszcze „za świeże” dla klinicystów przyzwyczajonych do ASA. Większość z nich wciąż stosuje DAPT przez 12 miesięcy, ponieważ – niezależnie od wyników badania TWILIGHT czy TICO – uważa to za najlepszą strategię postępowania. Głównym zarzutem był czas randomizacji – 95% pacjentów zostało przydzielonych do jednej z grup w „0” dniu po PCI. Specjaliści twierdzą, że najlepszym momentem na randomizację byłby okres początkowych miesięcy stosowania DAPT, kiedy ryzyko krwawień i zdarzeń niedokrwiennych jest najwyższe i dopiero wtedy należałoby ocenić, do której grupy przydzielić pacjenta. Niewątpliwie, biorąc pod uwagę stan obecnej wiedzy, rozsądnym wydaje się być zarezerwowanie skróconej DAPT dla pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia. Najważniejszym wyzywaniem w przeszłości będzie zakończenie i opublikowanie wyników dedykowanego badania dla chorych ze STEMI – badanie TWILIGHT-STEMI już trwa.
Źródła
1. Kim B.K., Hong S.J., Cho Y.H. et al.: Effect of Ticagrelor Monotherapy vs Ticagrelor With Aspirin on Major Bleeding and Cardiovascular Events in Patients With Acute Coronary Syndrome. The TICO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Jun 16;323(23):2407-2416. doi: 10.1001/jama.2020.7580.
2. Valgimigli M., Bueno H., Byrne R.A. et al.: ESC Scientific Document Group; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2017 ESC focused up date on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: the task force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). EurHeartJ. 2018;39(3):213-260. doi:10.1093/eurheartj/ehx419.
3. Antman E.M., Wiviott S.D., Murphy S.A. et al.: Early and late benefits of prasugrel in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: a TRITON-TIMI 38 (TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel-Thrombolysis In Myocardial Infarction) analysis. J Am Coll Cardiol. 2008;51(21):2028-2033. doi:10.1016/j.jacc.2008.04.002.
4. Becker R.C., Bassand J.P., Budaj A. et al.: Bleeding complications with the P2Y12 receptor antagonists clopidogrel and ticagrelor in the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Eur Heart J. 2011;32(23):2933-2944. doi:10.1093/eurheartj/ ehr422.
5. Levine G.N., Bates E.R., Bittl J.A. et al.: 2016 ACC/AHA guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J AmColl Cardiol. 2016;68(10):1082-1115. doi:10.1016/j.jacc.2016.03.513.
6. Vranckx P., Valgimigli M., Juni P. et al.: Ticagrelor plus aspirin for 1 month, followed by ticagrelor monotherapy for 23 months vs aspirin plus clopidogrel or ticagrelor for 12 months, followed by aspirin monotherapy for 12 months after implantation of a drug-eluting stent: a multicentre, open-label, randomised superiority trial. „Lancet”. 2018 Sep 15;392(10151):940-949. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31858-0.
7. Mehran R., Baber U., Sharma S.K. et al.: Ticagrelor with or without Aspirin in High-Risk Patients after PCI. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):2032-2042. doi: 10.1056/NEJMoa1908419.
