W październiku 2023. w Lancecie opublikowano wyniki 5 – letniej obserwacji u chorych ze STEMI, leczonych implantacją stentów DES II generacji: Orsiro [kobaltowo-chromowy z biodegradowalnym polimerem (BP) uwalniającym sirolimus – ramię eksperymentalne] w porównaniu z Xience [kobaltowo-chromowy z trwałym polimerem (TP) uwalniającym everolimus („golden standard”) – grupa kontrolna].1
Do badania zrandomizowano 1300 pacjentów, (649 stent BP i 651 stent TP).2 Po pięciu latach, badanie ukończyło 551 pacjentów (85%) i 556 (85%), odpowiednio w obu grupach.1Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy TLF (ang. target lesion failrue) tj. nieskuteczność rewaskularyzacji w obrębie stentowanej zmiany, obejmował: zgon z przyczyn sercowych, ponowny zawał (ang. re-infarction) w obszarze uprzednio stentowanej tętnicy, lub konieczność ponownego zabiegu PCI ze wskazań klinicznych w obrębie tej samej zmiany (ang. culprit lesion). Drugorzędowy, złożony punkt końcowy TVF (ang. target vessel failrue) tj. niepowodzenie rewaskularyzacji naczynia dozawałowego obejmował: zgon z przyczyn sercowych, ponowny zawał lub konieczność wykonania PCI ze wskazań klinicznych w obrębie tego samego naczynia (ang. culprit vessel).
Niezwykłość badania polegała na tym, że jest to pierwsze, bezpośrednie porównanie (ang. head to head) dwóch DES nowej generacji z wyjściowym założeniem superiority dla stentu Orsiro, zarówno w krótko jak i długotrwałej obserwacji. Wymaga to kilku słów wyjaśnienia. Punktem wyjścia do założeń statystycznych badania BIOSTEMI były wyniki badania BIOSCENCE prowadzonego przez ten sam ośrodek w Bazylei.3 U 2119 pacjentów z chorobą wieńcową, minimalnymi kryteriami wykluczenia (ang. all – comers), po roku obserwacji porównywano wyniki implantacji Orsiro i Xience. Częstość TLF była identyczna – 6.7% vs 6.7%, 0.99 (95% CI 0.71-1.38), P non-inferiority 0,0004. Natomiast dla podgrupy pacjentów ze STEMI (n= 407), Orsiro okazał się zdecydowanie lepszym stentem. Odpowiednie odsetki TLF wynosiły 3.4% vs 8.8% RR 0.38 (95% CI 0.15-0,91), p<0.024.3
Wyniki te, wykorzystano do zaprojektowania analizy typu superiority w oparciu o model statystyki bayesowskiej. Na podstawie danych z badania BIOSCIENCE, (dane a priori) oszacowując częstość występowania TLF od 7.0% w grupie Xience do 4.2% w grupie Orsiro i zakładając RR (ang. Risk Reduction) 0.60, autorzy wygenerowali (dla potrzeb badania) bayesowski rozkład prawdopodobieństwa ryzyka a posteriori (ang. posterior probability). Jeżeli dla uzyskanej wartości danego punktu końcowego, RR ( Rate Ratio tj. mediana) i 95% BCI (bayesowski przedział wiarygodności) oszacowane prawdopodobieństwo a posteriori było poniżej 1.0 i powyżej 0.975, założenie superiority zostało spełnione. Model statystyki bayesowskiej pozwala także obliczyć niezbędną wielkość badanej próby, którą w badaniu BIOSTEMI oszacowano na 1300 pacjentów (649 vs 651).
Po rocznej obserwacji Orsiro vs Xience, częstość zdarzeń składających się na TLF wynosiła 3.9% vs 5.5%, ARR = 1.6, RR 0.59 (95% BCI 0.37-0.94). Bayesian Posterior Probability (BPP) = 0,986 i kryteria superiority zostały spełnione.2 Po kolejnych 2 i 5 latach obserwacji odpowiednie wartości TLF wynosiły: 5.1% vs 8.1% ARR = 3.0, RR 0.62 ( 95% BCI 0.40-0.96), BPP 0.985 (5), oraz 7.7% vs 11.1% , ARR=3.4 , RR 0.68 (95% BCI 0.57-0.98), BPP 0.981.1 Podobnie, w okresie 5 lat obserwacji, zawsze odnotowywano istotną poprawę w zakresie TVF. Oszacowana liczba NNT (ang. number needed to treat) po roku, dwóch i pięciu latach wynosiła odpowiednio: 63, 33, 29.
Wzrastająca z upływem lat, skuteczność Orsiro jest wyrażona pogłębiającą się różnicą w kumulowanych liczbach zdarzeń TLF i TVF, między obu badanymi stentami.
Podobny przebieg krzywych (istotny wzrost ARR) w okresie trzyletniej obserwacji dla TLF i TVF stwierdzono w innym badaniu porównującym Orsiro z Xience, szczególnie w podgrupie chorych z ACS.6 Oszacowana NNT dla TLF w kolejnych trzech latach wynosiła odpowiednio 31 – 25 – 18 (sic!). Tak jednoznacznie pozytywny wykres krzywych, obserwujemy w badaniach ujawniających wysoką skuteczność terapii eksperymentalnej np. leczenie statynami, lekami przeciwpłytkowymi, czy ACE-i w porównaniu z placebo lub nierzadko z terapią standardową. W badaniu BIOSTEMI, zrandomizowani chorzy byli intensywnie leczeni farmakologicznie. W piątym roku obserwacji, ponad 90% chorych w obu grupach nadal zażywało aspirynę lub inny lek przeciwpłytkowy, 80% leki hipolipemizujące (1/3 dwa leki), 55% ß- blokery, 50% ACE-i, nadto rozkład czynników ryzyka wiek, płeć, i inne, były identyczne. Z badań rejestrowych wiemy, że 3 – 4 lata po przebyciu zawału serca, zaledwie 30 – 40% chorych stosuje optymalną terapię farmakologiczną. Istotnie głębsza redukcja TLF i TVF wynika przede wszystkim z doskonalszych właściwości stentu Orsisro, umożliwiających skuteczniejszą rewaskularyzację w porównaniu z Xience („golden standard”). Uzasadnionym jest więc pytanie – jakie właściwości stentu Orsiro decydują o jego przewadze nad pozostałymi?
1. Ultracienkie przęsła (60µm) dla stentów o średnicy 3,0mm i poniżej oraz cienkie (80µm) dla stentów o średnicy powyżej 3,0mm. Te cechy zapewniają poprawną apozycję stentu w naczyniu. Wbrew powszechnym opiniom nie uwalniany lek czy polimer, lecz malapozycja stentu i grubość przęseł są krytycznymi czynnikami ryzyka (obok wzmożonej aktywności płytek u chorych z ACS) odpowiedzialnymi za wczesną zakrzepicę.7 W tym okresie bardzo cienkie przęsła Orsiro zapewniają przewagę nad pozostałymi stentami.5,6
2. W przewlekłym procesie gojenia owrzodzenia miażdżycowego pokrytego stentem, istotne znaczenie ma odczyn zapalny ściany naczyniowej w odpowiedzi na polimer.8 Jak wiemy, do roku od implantacji, BMS, w przeciwieństwie do DES I i II generacji, prowokują istotnie częstszą restenozę. Po roku, u chorych z implantowanym BMS istotnie rzadziej obserwujemy późną zakrzepicę/ neoaterosklerozę.9 W Orsiro uwalnianie leku trwa około 100 dni, następnie po dwóch latach bioabsorbowalny polimer zanika. Potencjalne źródło odczynu zapalnego w ścianie naczyniowej zostaje wyeliminowane i DES ulega transformacji do BMS. W tym korzystnym mechanizmie ryzyko późnej zakrzepicy/neoaterosklerozy maleje.
3. Jednakże po transformacji, Orsiro wykazuje znaczą przewagę nad klasycznym BMS. Jego cienkie przęsła nadal pozostają pokryte amorficzną powłoką węglika krzemu. Powłoka przyspiesza endotelializację i hamuje „wyciek” jonów metalu (korozję), zapobiegając odczynowi zapalnemu w ścianie naczynia inicjującemu rozwój neoaterosklerozy w obrębie stentu.10 Dzięki tym właściwościom, Orsiro w wieloletniej obserwacji skuteczniej redukuje konieczność ponownej rewaskularyzacji (TLR, TVR) porównaniu z innymi stentami DES czy BMS.
4. Chorym wysokiego ryzyka powikłań krwotocznych implantacja Orsiro, umożliwia zmniejszenie podwójnej terapii przeciwpłytkowej (DAPT) (ang. deescalation) do terapii pojedynczej (SAPT). Orsiro porównywano ze stentem pokrytym trwałym polimerem uwalniającym zotarolimus (Resolute Onyx). Po roku obserwacji nie stwierdzono istotnych różnic (non-inferiority ) w zakresie skuteczności jak i bezpieczeństwa. Po miesiącu stosowania DAPT, w trakcie jedenastomiesięcznej obserwacji (SAPT, landmark analysis) u chorych z wszczepionym stentem Orsiro obserwowano istotnie niższe ryzyko w zakresie TVF 2.8% vs 4.6%, HR 061 (95% CI 0.37-0.91).11
5. Powyższe właściwości Orsiro, jego biokompatybilność, dzięki której istotnie rzadziej zachodzi konieczność ponownej rewaskularyzacji leczonej zmiany jak i w obrębie leczonego naczynia (TLR, TVR) przemawiają za zmianą lidera pośród DES II generacji. Od wielu lat pozycję tę zajmuje Xience, przejmując we wszelkich badaniach porównawczych funkcję „złotego standardu”. Aktualnie zadanie to winien spełniać Orsiro.
Piśmiennictwo
1. Iglesias J., Roffi M., Losdat S et al.: Long- term outcomes with biodegradable polimer sirolimus stents versus durable everolimus -eluting stents in ST-segment elevation myocardial infarction; 5-year follow-up of the BIOSTEMI randomized superiority trial. Lancet https://doi.org./10.1016/S01 40-6736(23)02197-9
2. Iglesias J., Muller O., Roffi M. et al.: Biodegradable polymer sirolimus-eluting stents versus durable polymer everolimus – eluting stents in patients with ST-segment elevation myocardial infarction (BIOSTEMI): a single – blind, prospective, randomized superiority trial. . Lancet 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31877-X
3. Pilgrim T., Heg B., Roffi M. , et al.: Ultrathin strut biodegradable polymer sirolimus eluting stent versus durable polymer everolimus eluting stent for percutaneous coronary revascularization (BIOSENCE): a randomized, single-blind, non-inferiority trial. Lancet 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61038-2
4. PilgrimT., Piccolo R., Heg D,. et al.: Ultrathin -strut,biodegradable -polymer, sirolimus eluting stents versus thin-strut, durable polymer, everolimus eluting stents for percutaneous coronary revascularization: 5-year outcomes of the BIOSENCE randomized trial. Lancet 2018 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31715-X
5. Pilgrim T, Muller O, Heg D, et al.: Biodegradable versus durable polymer Drug Eluting Stents for STEMI. Final 2-year outcomes of the BIOSTEMI Trial. https://doi.org/ 10.1016/j.jcin.2020.12.011
6. Kandzari D., Koolen J., Doros G., et al.: Sirolimus eluting stents versus thin strut durable polymer everolimus eluting stents for coronary revascularization. 3 years outcomes from the randomized BIOFLOW V Trial. J. Am. Col. Cardiol. 2020;13:1343-53.
7. Kolandaivelu K., Swaminatham R., Gibson R., et al.: Stent thrombogenicity early in high risk interventional settings is driven by stent design and deployment and protected by polymer-drug eluting coating. Circulation 2011; 123: 1400 – 1409.
8. Nakazawa G., Finn A.,Joner M., et al.: Delayed arterial healing and increased late stent thrombosis at culprit sites after drug eluting stent placement for acute myocardial infarction patients. An autopsy study. Circulation 2008;118: 1138-45.
9. Sarno G, Lagerquist B., NilssonJ., et al.: Stent thrombosis in new-generation drug eluting stents in patients with STEMI undergoing primary PCI. A report from SCAAR. J. Am. Coll. Cardiol.2014;64:16-24.
10. Bolz A., Amon M., Ozbeck C., et al.: Stents with semi-conductor to improve their hemocompatibility. Tex Heart Inst J 1996;23:162-6.
11. Valgimigli M., Włodarczak A., Tolg R., et al. Biodegradable polymer or durable polymer stents in patients at high bleeding risk: a randomized, open-label clinical trial. Bioflow DAPT. Circulation 2023;148:989-999.
