Szacuje się, że w 2015 roku w Europie 2,2 miliona pacjentów miało wskazania do stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej (z ang. Dual Antiplatelet Therapy – DAPT) z powodu zawału serca, a kolejne 1,4 miliona z powodu interwencji na naczyniach wieńcowych. Od czasu publikacji autorstwa Schomig i współpracowników w 1996 roku znana jest przewaga płynąca ze stosowania DAPT (czyli połączenia kwasu acetylosalicylowego i antagonisty receptora adenozynodifosforanowego (ADP) – ADP 2PY12) w porównaniu do leczenia przeciwkrzepliwego. Obecnie dostępne są cztery leki przeciwpłytkowe: klopidogrel, prasugrel, tilagrelor i kangrelor, z czego tylko ostatni ma postać dożylną. Od lat toczą się liczne badania dotyczące optymalnego wykorzystania DAPT. Prace te skupiają się głównie na określeniu optymalnego czasu trwania takiej terapii. Warto pamiętać, że jej stosowanie zmniejsza nie tylko ryzyko zakrzepicy w stencie i związanego z nią zawału serca, ale w piśmiennictwie znajdujemy również dane mówiące o mniejszym ryzyku wystąpienia zawału serca niezwiązanego z zakrzepicą w stencie i udaru mózgu wśród pacjentów otrzymujących DAPT. Z drugiej strony należy pamiętać o zwiększonym ryzyku krwawienia w przypadku otrzymywania przez pacjenta 2 leków przeciwpłytkowych.
Wobec powyższego od lat prowadzone są liczne badania mające na celu określenie optymalnego schematu leczenia pacjentów wymagających DAPT oraz długości trwania takiej terapii. Warto zauważyć, że wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (z ang. European Society of Cardiology – ESC) dotyczące DAPT oparte są m.in. na wynikach ponad 35 badań klinicznych z randomizacją, do których włączono ponad 225 tysięcy pacjentów. Tym bardziej dziwi nas jak mało dostępnych jest danych mówiących o optymalnej strategii postępowania w przypadku konieczności zamiany antagonisty receptora 2PY12.
W opublikowanych w 2017 roku wytycznych znajdujemy co prawda proponowany przez ich autorów schemat postępowania przy zamianie drugiego leku przeciwpłytkowego w przypadku zarówno pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, jak i chorych ze stabilną chorobą wieńcową. Jednakże, sami badacze podkreślają, że oparte są one na badaniach dotyczących farmakodynamiki tych leków i danych wynikających z rejestrów. Warto pamiętać, że leki należące do tej grupy różnią się nie tylko miejscem wiązania, ale również czasem półtrwania, szybkością rozpoczynania działania i czasem trwania efektu antyagregacyjnego. Może to prowadzić do występowania interakcji między lekowych w przypadku prób zamieniania leków należących do tej grupy, co jednak w praktyce klinicznej może być konieczne, np. z uwagi na występowanie działań niepożądanych.
Jedynym schematem zamiany leków stosowanych w ramach DAPT zbadanym w badaniu klinicznym posiadającym wystarczającą moc, by określić punkty końcowe jest zamiana klopidogrelu na tikagrelor. Schemat ten zbadany był w badaniu PLATO, które co prawda nie było zaprojektowane tak, by oceniać bezpieczeństwo i skuteczność zmieniania tych dwóch antagonistów receptora P2Y12, jednakże niemal 50% pacjentów włączonych na podstawie losowego przyporządkowania do grupy otrzymującej tikagrelor, przed włączeniem do analizy otrzymało klopidogrel, zwykle dawkę wysycającą od 300 do 600 mg. Jest to ważne, gdyż w badaniu tym wykazano, że zarówno w przypadku pacjentów z zawałem zarówno z, jak i bez uniesienia odcinka ST występują korzyści ze stosowania tikagreloru. W trakcie 12-miesięcznej obserwacji badacze wykazali, że złożony pierwszorzędowy punkt końcowy (zdefiniowany jako zgon z przyczyn naczyniowych, zawał serca lub udar mózgu) wystąpił u 9,8% pacjentów otrzymujących tikagrelor i u 11,7% chorych przyporządkowanych do grupy otrzymującej klopidogrel (współczynnik hazardu 0,84; 95% przedział ufności 0,77-0,92; p<0,001). Istotnie mniejsza była też liczba zgonów z jakiejkolwiek przyczyny w grupie osób otrzymujących tikagrelor (4,5% vs. 5,9%; p<0,001; odpowiednio chorzy otrzymujący tikagrelor i klopidogrel). Warto zauważyć, że w badaniu PLATO autorzy nie odnotowali istotnej statystycznie różnicy co do ilości poważnych krwawień pomiędzy grupami.
Zgodnie z najnowszymi wytycznymi stosowania DAPT opublikowanymi przez ESC w 2017 roku zaleca się zamienienie klopidogrelu na tikagrelor w grupie pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (klasa zaleceń I, poziom zaleceń B – istnieją dowody, że są korzyści z takiego postępowania, dane pochodzą z pojedynczego badania z losowym przyporządkowaniem chorych). Należy podać 180 mg tikagreloru, niezależnie od czasu podania i wielkości dawki wysycającej klopidogrelu, jeśli tylko nie ma przeciwwskazań do podawania tikagreloru. Pozostałe zamiany w obrębie leków będących antagonistami receptora P2Y12 mogą być rozważone w przypadku występowania efektów ubocznych lub nietolerowania leku przez pacjenta (klasa zaleceń IIb, poziom zaleceń C – korzyści lub skuteczność wynikająca z takiego postępowania jest słabo udokumentowana, zalecenia oparte na konsensusie ekspertów, rejestrach, małych badaniach lub pracach retrospektywnych).
W przypadku ostrych zespołów wieńcowych zawsze należy podać dawkę nasycającą. Jeśli chcemy w miejsce tikagreloru podać klopidogrel, należy po 24 godzinach od ostatniej dawki tikagreloru podać pacjentowi 600 mg klopidogrelu. Jeśli pacjent początkowo otrzymał klopidogrel, a do leczenia chcemy włączyć prasugrel, to niezależnie od czasu podania ostatniej dawki klopidogrelu należy podać 60 mg prasugrelu. W przypadku zamiany prasugrelu na klopidogrel, podobnie jak w przypadku tikagreloru, 24 godziny po podaniu ostatniej dawki prasugrelu należy podać 600 mg klopidogrelu. Jeśli zachodzi konieczność zamienienia prasugrelu na tikagrelor, to należy odczekać 24 godziny od podania ostatniej dawki prasugrelu i zastosować dawkę wysycającą tikagreloru (180 mg). W przypadku „odwrotnej” zamiany również należy odczekać dobę od ostatniej dawki tikagreloru i podać 60 mg prasugrelu. Uproszczony schemat przedstawiony jest na rycinie 1.
Rycina 1
Proponowany schemat zamiany antagonistów receptora P2Y12 w przypadku pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym.
Zaadaptowana na podstawie wytycznych ESC, “2017 Focused update on Dual Antiplatelet Therapy (DAPT). ESC Clinical Practice Guidelines.”; Valgimigli M. et al.; 2017;
W przypadku przewlekłego stosowania antagonistów receptora P2Y12 zawsze należy odczekać 24 godziny pomiędzy ostatnią dawką uprzednio stosowanego leku, a preparatu, który chcemy włączyć. W przypadku zamieniania klopidogrelu lub prasugrelu na tikagrelor nie podajemy dawki wysycającej, a rozpoczynamy leczenie od 90 mg tikagreloru. Jeśli w miejsce tikagreloru chcemy rozpocząć leczenie klopidogrelem należy podać dawkę wysycającą (600 mg klopidogrelu), a jeśli klopidogrel chcemy wprowadzić w miejsce prasugrelu wystarczy rozpocząć leczenie od dawki podtrzymującej (75 mg klopidogrelu). Różnice w dawkach rozpoczynających leczenie istnieją również w przypadku prasugrelu. Gdy jest on włączany w miejsce klopidogrelu należy podać 10 mg leku, jeśli natomiast zamieniamy tikagrelor niezbędne jest podanie dawki wysycającej (60 mg prasugrelu). Uproszczony schemat przedstawiony jest na rycinie 2.
Rycina 2
Proponowany schemat zamiany antagonistów receptora P2Y12 w przypadku pacjentów przewlekle przyjmujących podwójną terapię przeciwpłytkową.
Zaadaptowana na podstawie wytycznych ESC, “2017 Focused update on Dual Antiplatelet Therapy (DAPT). ESC Clinical Practice Guidelines.”; Valgimigli M. et al.; 2017;
Podsumowując, należy podkreślić, że jedynym dobrze zbadanym schematem zamiany leków przeciwpłytkowych, o udowodnionych korzyściach z niego płynących, jest wprowadzenie tikagreloru w miejsce klopidogrelu w przypadku pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym. Pozostałe zmiany zdaniem autorów wytycznych wprowadzane powinny być tylko w przypadku konieczności wynikającej np. z występowania działań niepożądanych danej substancji.
Piśmiennictwo:
“2017 Focused update on Dual Antiplatelet Therapy (DAPT). ESC Clinical Practice Guidelines.”; Valgimigli M. et al.; 2017;
“Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes.”; Wallentin L. et al.; NEJM; 2009;
[divider] [/divider] [button type=”bd_button btn_middle” url=”https://e-aki.pl/2018/03/02/quiz-1/” target=”” button_color_fon=”#3fc2da” button_text_color=”#FFFFFF” ]SPRAWDŹ SWOJĄ WIEDZĘ I ROZWIĄŻ QUIZ[/button]
