SARS-CoV-2 groźny dla serca. Potencjalne terapie kardiotoksyczne. W poszukiwaniu złotego środka

Tło      

Bez wątpienia pod koniec I kwartału 2020 r. wciąż walczymy z pandemią wirusa SARS-CoV-2 powodującego ostrą chorobę zakaźną układu oddechowego – COVID-19.
W ciągu zaledwie 4 miesięcy od pierwszego zgłoszonego przypadku COVID-19 (połowa grudnia 2019 r.) w mieście Wuhan w środkowych Chinach zanotowano już (29 marca 2020 r.) prawie 700 tysięcy przypadków zakażeń, 31 920 zgonów oraz 146 396 ozdrowień. Niestety, pomimo podjętych na skalę międzynarodową działań, mających na celu zapobieżenie rozprzestrzenianiu się wirusa, prognozy wskazują, że szczyt zachorowań i śmiertelności ma dopiero nadejść. 
Od momentu wybuchu epidemii naukowcy z całego świata poszukują leku, który byłby skuteczny w walce z COVID-19 – testowane są preparaty stare i nowe, jednak wciąż nie znaleziono efektywnego leczenia przyczynowego.
Pomimo iż COVID-19 jest chorobą układu oddechowego, zakażenie koronawirusem jest szczególnie groźne dla serca. Jako powikłanie zakażenia SARS-CoV-2 opisywano występowanie ostrych zespołów wieńcowych, niewydolności serca, zapalenia mięśnia sercowego, arytmii, powikłań zakrzepowo-zatorowych czy wstrząsu kardiogennego. Ponadto w wielu z dostępnych obecnie publikacji zwrócono uwagę na szerokie rozpowszechnienie chorób sercowo-naczyniowych wśród zakażonych koronawirusem. Chorzy ci mieli również większe ryzyko ciężkiego przebiegu infekcji i zgonu z powodu COVID-19. 

Co na to świat medycyny     

Pandemia nowego koronawirusa i związane z nią zagrożenie dla ludzkości stały się impulsem dla WHO do rozpoczęcia programu SOLIDARITY – gigantycznej międzynarodowej próby, testującej zarówno stare, jak i nowe terapie potencjalnie skuteczne w walce z SARS-CoV-2. Również w literaturze zawrzało… Ostatnio w Journal of the American College of Cardiology ukazała się publikacja podsumowująca prowadzone obecnie na świecie badania nad potencjalnymi terapiami, mogącymi wykazywać skuteczność w leczeniu COVID-19¹.  Choć wyniki wydają się być obiecujące, podniesiono kwestię skutków ubocznych badanych leków – szczególnie ich działania kardiotoksycznego. Z uwagi na szerokie rozpowszechnienie chorób sercowo-naczyniowych w populacji zakażonych koronawirusem istotne wydają się również interakcje potencjalnych terapii ze stosowanymi lekami kardiologicznymi.

Badania kliniczne     

Preparaty o bezpośrednim działaniu antywirusowym: rybawiryna, lopinawir/ritonawir oraz remdesiwir znalazły się w czołówce terapii testowanych w leczeniu COVID-19.
Rybawiryna, analog nukleozydów purynowych, hamujący replikację RNA i DNA niektórych wirusów, od lat wykorzystywana w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C czy zakażenia wirusem HIV, stanowi jeden z najbardziej obiecujących kierunków terapeutycznych. Niewątpliwą zaletą jest brak bezpośredniego działania kardiotoksycznego; wadą – interakcje lekowe dotyczące antykoagulantów – warfaryny. Jednoczasowe stosowanie obu leków wymagałoby czujnego monitorowania wskaźnika INR. Obecnie prowadzone są dwie próby kliniczne (Uniwersytet w Hong Kongu), badające skuteczność tego leku – na wyniki wciąż czekamy.
Lopinawir i ritonawir to związki stosowane wspólnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV. Eksperymentalne terapie zwalczania COVID-19 lekami antyretrowirusowymi przeprowadzono już w kilku krajach – jednym z pierwszych pacjentów zakażonych koronawirusem, u których zastosowanie lopinawiru/ritonawiru pozwoliło na powrót do zdrowia, był 62-letni mężczyzna z Hiszpanii². Badania przeprowadzone w styczniu 2020 r. były obiecujące – wydawało się, że kombinacja tych leków jest w stanie zwalczyć SARS-CoV-2 poprzez interakcję z cząsteczką umożliwiającą replikację zarówno HIV, jak i koronawirusów, takich jak SARS-CoV i MERS-CoV³. Jednak w innej próbie klinicznej, której wyniki ukazały się w „The New England Journal of Medicine” na początku marca 2020 r., u pacjentów z COVID-19 naukowcy nie zaobserwowali istotnych korzyści płynących z leczenia lopinawirem/ritonawirem w stosunku do standardowej opieki medycznej, natomiast u 13 chorych (13,8%) terapię przerwano z powodu wystąpienia działań ubocznych. Z drugiej strony stan chorych w momencie włączenia do badania był na tyle poważny, iż można przypuszczać, że interwencja była zbyt późna, aby okazać się skuteczna⁴. Niewątpliwą wadą lopinawiru/ritonawiru są liczne interakcje lekowe – wpływ na metabolizm antykoagulantów, leków przeciwpłytkowych, statyn czy leków antyarytmicznych – używanych powszechnie u pacjentów ‚kardiologicznych’. Dostosowanie leczenia wymagałoby więc niezwykłej ostrożności.
Aby zwiększyć potencjalną skuteczność ritonawiru i lopinawiru, testuje się połączenie kombinacji tych dwóch leków z interferonem-β1B wykazującym działanie antywirusowe i immunomodulujące  – badanie MIRACLE to pierwsza próba kliniczna dotycząca tego eksperymentalnego leczenia u pacjentów z MERS-CoV⁵. Mimo iż prowadzonych jest obecnie co najmniej sześć innych badań klinicznych oceniających skuteczność użycia interferonu-β1B w leczeniu COVID-19, preparat ten jest bardzo groźny dla serca – wykazuje bezpośrednie działanie kardiotoksyczne, może zaostrzać istniejącą kardiomiopatię, powodować niedokrwienie mięśnia sercowego lub zaburzenia rytmu serca.

Remdesiwir, analog adenozyny, zsyntetyzowany pierwotnie w celu powstrzymania epidemii gorączki krwotocznej Ebola w Afryce w latach 2014-2016 wykazuje aktywność w stosunku do wielu wirusów RNA (w tym SARS-CoV i MERS-CoV5) w modelach komórkowych myszy i naczelnych. Istnieją doniesienia kliniczne, że może się również okazać skuteczny w hamowaniu polimerazy RNA wirusa SARS-CoV-2 i zwalczeniu pandemii COVID-19. Lekarze ze Stanów Zjednoczonych zgłosili przypadek 35-letniego mężczyzny, zarażonego nowym koronawirusem, którego stan zaczął się poprawiać w niecałe 24 godziny po dożylnym podaniu remdesiwiru⁶. Doniesienia są tym bardziej obiecujące, że do tej pory nie zgłoszono istotnych interakcji z lekami kardiologicznymi.
Chlorochina i jej pochodna hydroksychlorochina to leki stosowane od dziesięcioleci w leczeniu malarii i niektórych chorób autoimmunologicznych. Proponowany mechanizm działania leków przeciwmalarycznych w zwalczaniu COVID-19 jest dwojaki: po pierwsze zwiększają endosomalne pH, blokując fuzję wirus-komórka, po drugie – zakłócają glikozylację receptorów komórkowych SARS-CoV-2. Ponadto chlorochina cechuje się również aktywnością immunomodulującą, wzmacniając działanie przeciwwirusowe in vivo. W badaniu klinicznym, w którym wzięło udział ponad 100 pacjentów zarażonych koronawirusem z 10 chińskich szpitali, zaobserwowano, że podawany doustnie fosforan chlorochiny w dawce 500 mg skutecznie zmniejszał objawy zapalenia płuc wywołane przez SARS-CoV-2 i skracał przebieg choroby. Nie obserwowano przy tym działań niepożądanych⁷.
Użycie leków przeciwmalarycznych wymaga szczególnej ostrożności u pacjentów stosujących jednocześnie leki antyarytmiczne czy β-adrenolityki. Chlorochina cechuje się bezpośrednim działaniem kardiotoksycznym. Wśród działań niepożądanych opisywano również zaostrzenie istniejącej kardiomiopatii czy zaburzenia rytmu serca, zarówno bloki przewodzenia, jak i częstoskurcze komorowe.
Wiele innych preparatów immunomodulujących lub przeciwzapalnych, potencjalnie skutecznych w leczeniu COVID-19, znajduje się obecnie w fazie badań klinicznych – kompletną listę leków, z uwzględnieniem mechanizmu działania, interakcji i sercowo-naczyniowych działań niepożądanych, umieszczono w tabeli.

Przyszłość      

Pandemia COVID-19 dotyczy już prawie miliona ludzi na wszystkich kontynentach i jest od ponad miesiąca najpoważniejszym globalnym problemem medycznym, ekonomicznym i gospodarczym. Na świecie prowadzone są obecnie dziesiątki badań klinicznych, z wykorzystaniem preparatów o różnym mechanizmie działania, mających na celu odkrycie leku skutecznego w walce z COVID-19. Miejmy nadzieję, że naukowcy są już bardzo blisko celu.

COVID-19: badania kliniczne potencjalnych skutecznych terapii. Na podstawie¹.

Piśmiennictwo:

1. Driggin E., Madhavan M.V., Bikdeli B. et al.: Cardiovascular Considerations for Patients, Health Care Workers, and Health Systems During the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pandemic. J Am Coll Cardiol 2020; S0735-1097(20): 34637-4. doi: 10.1016/j.jacc.2020.03.031.
2. Un fármaco contra el sida tiene éxito en la cura del primer contagio por coronavirus. [https://elpais.com/sociedad/2020-02-28/un-farmaco-contra-el-sida-tiene-exito-en-la-cura-del-primer-contagio-por-coronavirus.html]. 
3. Chen N., Zhou M., Dong X. et al.: Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. „Lancet” 2020; 395(10223): 507-513. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7.
4. Cao B., Wang Y., Wen D. et al.: A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020 Mar 18. doi: 10.1056/NEJMoa2001282. [Epub ahead of print].
5. Arabi Y.M., Asiri A.Y., Assiri A.M. et al.: Treatment of Middle East respiratory syndrome with a combination of lopinavir/ritonavir and interferon-β1b (MIRACLE trial): statistical analysis plan for a recursive two-stage group sequential randomized controlled trial. Trials 2020 Jan 3; 21(1): 8. doi: 10.1186/s13063-019-3846-x.
6. Holshue M.L., DeBolt C., Lindquist S. et al.: First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med 2020 Mar 5; 382(10): 929-936. doi: 10.1056/nejmoa2001191.
7. Gao J., Tian Z., Yang X.: Breakthrough: Choroquine phosphate has shown apparent effciacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends 2020 Mar 16; 14(1): 72-73.  doi: 10.5582/bst.2020.01047.