EuroPCR Paris 2021. Kontrowersje badania ISCHEMIA – ciąg dalszy

Wyniki jednego z najbardziej oczekiwanych badań ostatnich lat – ISCHEMIA (International Study of Comparative Health Effectiveness with Medical and Invasive Approaches) opublikowane w 2020 r. na łamach New England Journal of Medicine udzieliły odpowiedzi na pytanie od lat nurtujące kardiologów. W tej obecnie największej randomizowanej próbie klinicznej dotyczącej przewlekłych zespołów wieńcowych z medianą czasu obserwacji 3,3 lat wśród 5179 chorych ze stabilną chorobą wieńcową (bez istotnego zwężenia pnia lewej tętnicy wieńcowej oraz z niedokrwieniem mięśnia sercowego potwierdzonym w testach czynnościowych) leczenie inwazyjne nie wykazało przewagi nad optymalną terapią farmakologiczną w odniesieniu do rokowania pacjentów. 

EuroPCR 2021 w sprzeczności z badaniem ISCHEMIA? 

Jednakże podczas konferencji EuroPCR 2021 w Paryżu na kwestię, którą wielu kardiologów uznało za rozstrzygniętą, padł cień wątpliwości. Wyniki nowej metaanalizy opublikowanej w European Journal of Cardiology¹ wydają się być sprzeczne z wynikami badania ISCHEMIA. Navarese E.P. et al. sugerują, że w dłuższej perspektywie pacjenci ze stabilną chorobą wieńcową poddawani planowej rewaskularyzacji mają mniejsze ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z chorymi leczonymi jedynie farmakologicznie. W przeprowadzonej analizie korzyści dla pacjenta wydawały się być bezpośrednio związane z czasem obserwacji, a badacze zaznaczyli, że im dłuższa obserwacja, tym mniejsze ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego lub zawału serca wśród osób poddanych strategii inwazyjnej (PCI – przezskórna interwencja wieńcowa lub CABG – pomostowanie aortalno-wieńcowe).

Metaanaliza Navarese E.P. et al. 

Prezentowana metaanaliza¹ obejmowała 25 badań klinicznych i 19 806 pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, których poddano optymalnej terapii farmakologicznej lub optymalnej terapii farmakologicznej połączonej z leczeniem inwazyjnym. W analizie uwzględniono badania starsze, takie jak MASS-1, RITA-2 i COURAGE, a także nowsze – ORBITA, FAME 2 i ISCHEMIA. We wszystkich próbach klinicznych badacze oceniali pierwszorzędowy punkt końcowy, jakim była śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych w najdłuższym okresie obserwacji każdego badania. Naukowcy zaobserwowali o 21% niższe ryzyko zgonu z przyczyn sercowych (RR = 0,79; 95%CI = 0,67-0,93) wśród pacjentów poddanych rewaskularyzacji wieńcowej w porównaniu z optymalną terapią medyczną. Badacze przeprowadzili również analizę wrażliwości, aby wykluczyć badania z pacjentami po przebyciu ostrego zespołu wieńcowego (ACS), których uznano za stabilnych (tj. bez znaczącego niedokrwienia w spoczynku), z przewlekłą całkowitą okluzją (ang. CTO – chronic total occlusion) lub poddawanych CABG. Również w tej subanalizie ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych poddanych rewaskularyzacji pozostawało istotnie niższe. Z każdym czteroletnim wzrostem okresu obserwacji ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych było niższe o 19% u chorych, u których wykonano rewaskularyzację wieńcową w porównaniu z pacjentami leczonymi jedynie zachowawczo. Śmiertelność całkowita nie różniła się istotnie statystycznie między obiema strategiami leczenia (RR = 0,94; 95%CI = 0,87-1,01), ale istnieją dowody sugerujące korzyść z postępowania interwencyjnego. Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych jest lepszym punktem końcowym analizy porównującej terapię medyczną z rewaskularyzacją, ponieważ jest bardziej bezpośrednio związana z zastosowaną strategią leczniczą niż śmiertelność ogólna, zaś śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny w obserwacji długoterminowej może być coraz większa wraz z upływem lat, biorąc pod uwagę konkurencyjne ryzyko zgonu pozasercowego u osób w wieku podeszłym. Jeśli chodzi o drugorzędowy punkt końcowy – zawał serca (ang. MI – myocardial infarction) – ryzyko było o 26% mniejsze wśród pacjentów poddanych rewaskularyzacji wieńcowej (RR = 0,74; 95%CI = 0,64-0,86), a każde bezwzględne zmniejszenie ryzyka MI o 3% wiązało się z istotnym względnym zmniejszeniem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych o 14%.

Komentarze 

Uczestnicy konferencji EuroPCR  zwrócili uwagę na fakt, że ISCHEMIA była badaniem zaplanowanym, zgodnym z zasadami prowadzenia badań klinicznych i jej wyniki są niepodważalnym faktem naukowym. Podczas obrad poddano pod dyskusję przesłankę, że kardiolodzy interwencyjni nie chcą do końca zaakceptować wyników badania ISCHEMIA, a tym samym faktu, że strategia inwazyjna nie wpływa na rokowanie u chorych ze stabilną chorobą niedokrwienną serca, i dlatego szukają nowych dowodów na poparcie swojego przekonania. Pierwszy autor metaanalizy Eliano Navarese zaznaczył, że choć pomiędzy strategią inwazyjną i zachowawczą nie było znaczącej różnicy między ilością zawałów serca po 4 latach obserwacji, to jednak strategia inwazyjna wiązała się z wyższym ryzykiem zawału serca we wczesnym stadium, podczas gdy w dłuższej obserwacji więcej zawałów serca odnotowano w grupie leczonej zachowawczo. A zatem mediana okresu obserwacji w badaniu ISCHEMIA równa 3,3 lat wydaje się być zbyt mała dla chorych z przewlekłym zespołem wieńcowym i nie można na tej podstawie wyrokować, które postępowanie jest dla nich bardziej korzystne. 

Ograniczenia 

Zdaniem komentatorów wyniki zaprezentowanej metaanalizy, pomimo solidnych dowodów z badania ISCHEMIA, wynikają z sugestii, że krzywe zdarzeń klinicznych w tym badaniu mogą „rozchodzić się” wraz z upływem czasu. Metaanaliza obejmowała badania kliniczne, które przeprowadzono w okresie od 1979 do 2020 r., a pięć z tych badań miało wagę większą niż 10% w stosunku do ogólnych wyników. Ponadto dwa badania wykazały znaczące zmniejszenie liczby zgonów sercowo-naczyniowych w strategii inwazyjnej w porównaniu z grupą leczoną jedynie zachowawczo i oba są ważnymi czynnikami wpływającymi na uśrednienie końcowych wyników. Przewaga korzyści wynikających z leczenia interwencyjnego wynikała prawdopodobnie z wydłużonego czasu obserwacji. Jednym z tych badań było European Coronary Surgery Study (ECSS), które zostało opublikowane w 1988 r. i obejmowało 12-letnią obserwację. Drugie to badanie Medicine, Angioplasty or Surgery Study (MASS) 2, które w 2010 r. opublikowało wyniki 10-letniej obserwacji. Na poparcie wyników swojego badania autorzy przeprowadzili kilka subanaliz wrażliwości, w tym wykluczając dwa powyższe badania, aby rozwiać obawy, że uzyskane wyniki są spowodowane włączeniem do metaanalizy starszych badań lub prób klinicznych uwzględniających w leczeniu interwencyjnym jedynie CABG.  Warto również w tym miejscu zaznaczyć, że naukowcy biorący udział w ISCHEMIA ogłosili, że badanie będzie prowadzone przez kolejne 5 lat po zakończeniu pierwotnej próby. W ramach badania ISCHEMIA-EXTEND, które obejmuje obecnie ponad 5000 uczestników biorących udział w badaniu uzupełniającym, naukowcy twierdzą, że planują ocenić śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny „w celu dostarczenia pacjentom i klinicystom solidnych dowodów na przeżycie długoterminowe (~ 10 lat) w zależności od zastosowanej terapii wyjściowej” – podaje strona internetowa poświęcona badaniu ISCHEMIA. Należy zatem przyjąć, że ostateczną odpowiedź na kwestię dotyczącą wyboru optymalnej strategii postępowania u chorych z przewlekłymi zespołami wieńcowymi poznamy w ciągu kilku następnych lat.

Źródła

1. Navarese E.P., Lansky A.J., Kereiakes D.J. et al.: Cardiac mortality in patients randomised to elective coronary revascularisation plus medical therapy or medical therapy alone: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J. 2021 May 18;ehab246. doi: 10.1093/eurheartj/ehab246. Online ahead of print.
2. Opracowanie prasowe www.tctmd.com/news/elective-revascularization-better-long-term-survival-meta-analysis