Postać prasugrelu a wyniki leczenia i rokowanie krótkoterminowe

Postać przyjętego leku – prasugrelu u pacjentów z podejrzewanym przedszpitalnie STEMI, u których zaplanowano wykonanie pierwotnej PCI nie wpływa na wyniki leczenia i rokowanie krótkoterminowe wg badania klinicznego COMPARE CRUSH.

Tło 

Podczas konferencji TCT 2020, która w tym roku ze względów epidemiologicznych odbyła się w formie online, przedstawiono wyniki badania COMPARE CRUSH, opublikowane w prestiżowym czasopiśmie „Circulation”. Vlachojannis et al.¹ przeprowadzili wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne, którego celem była odpowiedź na pytanie, czy przedszpitalne podanie inhibitora P2Y12 – prasugrelu w postaci rozkruszonej może wpływać na poprawę reperfuzji oraz regresję uniesienia załamka ST u pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) poddawanych pierwotnej przezskórnej angioplastyce wieńcowej (PCI) tętnicy dozawałowej. Kilka wcześniejszych badań klinicznych, w tym CRUSH i MOHITO^{2, 3} potwierdziło pogląd, że rozkruszenie silnych inhibitorów P2Y12 – prasugrelu lub tikagreloru przyspiesza działanie farmakodynamiczne inhibitorów P2Y12, co skutkuje silniejszym działaniem przeciwpłytkowym.

Badanie kliniczne 

Siedmiuset dwudziestu siedmiu pacjentów z podejrzewanym przedszpitalnie STEMI, z początkiem objawów niedokrwienia mięśnia sercowego do 6 godzin, którzy zostali wstępnie zakwalifikowani do wykonania pierwotnej PCI, zrandomizowano do dwóch grup, otrzymujących doustną nasycającą dawkę prasugrelu (60 mg) w postępowaniu przedszpitalnym: pierwsza otrzymała prasugrel w postaci rozkruszonej (369 pacjentów), druga – w postaci niezmienionej, integralnej tabletki (358 pacjentów). 

Kryteriami wykluczenia były wywiady: incydentów niedokrwiennych/krwotocznych mózgu, krwawienia z przewodu pokarmowego, dużego zabiegu operacyjnego, konieczność przewlekłego leczenia doustnymi antykoagulantami, przewlekłej hemodializy, a ponadto niezdolność połknięcia doustnej formy prasugrelu, wstrząs kardiogenny lub zatrzymanie krążenia. 

Wszyscy pacjenci wyrazili świadomą, pisemną zgodę na udział w badaniu cztery godziny przed randomizacją. Randomizację pacjentów zaplanowano w stosunku 1:1. Wszyscy włączeni uczestnicy otrzymali ponadto 500 mg kwasu acetylosalicylowego dożylnie oraz 5000 jednostek heparyny dożylnie. PCI przeprowadzono z użyciem stentów wieńcowych uwalniających rapamycynę. U wszystkich chorych po PCI rozpoczęto doustną podwójną terapię przeciwpłytkową z użyciem aspiryny w dawce dobowej 75 mg oraz prasugrelu w dawce dobowej 10 mg (5 mg u pacjentów starszych niż 75 lat lub o masie ciała mniejszej niż 60 kg), której kontynuowanie zaplanowano na 12 miesięcy po PCI. 

Jako pierwszorzędowe punkty końcowe oceniano: 

1. przepływ w dozawałowej tętnicy wieńcowej TIMI (ang. Thrombolysis In Myocardial Infarction) > 3 w koronarografii przed pierwotną PCI, 
2. rezolucję uniesienia odcinka ST > 70% godzinę po pierwotnej PCI, 
3. poważne krwawienie w skali TIMI oraz poważne krwawienie ≥ 3 według skali BARC (ang. Bleeding Academic Research Consortium). Drugorzędowymi punktami końcowymi były: złożony punkt końcowy zgonu, zawału serca, udaru mózgu i krwawienia w ciągu pierwszych 48 godzin od doustnego podania nasycającej dawki prasugrelu. Ponadto w klinicznej perspektywie wewnątrzszpitalnej i 30-dniowej oceniano występowanie: zgonu, zawału serca, udaru mózgu, zakrzepicy w stencie, konieczności pilnej rewaskularyzacji, epizodów krwawienia oraz okołozabiegowego podania inhibitorów receptora glikoproteiny GP IIb/IIIa w przypadku braku przepływu, wolnego przepływu lub powikłań zakrzepowych.

Charakterystyka kliniczna 

Spośród 1669 pacjentów ze STEMI podejrzewanym na podstawie objawów klinicznych oraz przedszpitalnego zapisu EKG, którzy byli przyjęci do szpitala pomiędzy 28 listopada 2017 r. i 15 marca 2020 r., do badania włączono ostatecznie 727 chorych. Pacjenci mieli średnio 62 lata, 77% było mężczyznami, 15% miało cukrzycę, około 40% było aktywnymi palaczami tytoniu. Najczęstszą lokalizacją zawału była ściana przednia serca, natomiast u 93,7% interwencyjnym dostępem naczyniowym była tętnica promieniowa. U 97% pacjentów po koronarografii wykonano angioplastykę wieńcową – u 96% implantując stent uwalniający lek antyproliferacyjny. U 12% pacjentów konieczne było śródzabiegowe podanie inhibitorów receptora glikoproteiny GP IIb/IIIa. Średni czas od początku objawów stenokardialnych do pierwszego kontaktu medycznego, kontaktu medycznego do podania prasugrelu, podania prasugrelu do wykonania pierwotnej PCI wynosił odpowiednio 59, 22, 57 minut i nie różnił się istotnie statystycznie między obiema grupami.

Wyniki 

Nie wykazano istotnych statystycznie różnic między obiema grupami, jeśli chodzi o wystąpienie pierwszorzędowego punktu końcowego: 

1. przepływu TIMI 3 w tętnicy dozawałowej podczas diagnostycznej koronarografii przed pierwotną PCI [96 pacjentów (31%) w grupie, która otrzymała pokruszony prasugrel versus 92 pacjentów (32,7%) w grupie otrzymującej całą tabletkę  – OR (odds ratio) = 0,92; P = 0,64] – rys. 1,
2. całkowitej rezolucji uniesienia odcinka ST godzinę po pierwotnej PCI (161 pacjentów (59,9%) w grupie, która otrzymała pokruszony prasugrel versus 142 pacjentów (57,3%) w grupie otrzymującej całą tabletkę (OR = 1,11; P = 0,55) – rys. 2.

Jednakże subanaliza populacji chorych włączonych do badania wykazała istotny statystycznie wyższy odsetek przepływu TIMI 3 w tętnicy dozawałowej u chorych starszych niż 75 lat (P = 0,04), z zawałem ściany przedniej serca (P = 0,03) lub z wywiadem PCI w przeszłości (P < 0,01).

Reaktywność płytek krwi oceniano z użyciem systemu VerifyNow® i przedstawiono za pomocą jednostek P2Y12 reactivity units – PRU bezpośrednio przed wykonaniem koronarografii (średnio 45 minut po podaniu prasugrelu) i była ona znacząco zredukowana w grupie chorych, którzy otrzymali prasugrel w postaci rozkruszonej tabletki (PRU = 192 vs 227; P < 0,01).

Wewnątrzszpitalne i 30-dniowe wyniki leczenia były podobne w obu grupach. Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych wystąpił u około 1% chorych i nie różnił się pomiędzy obiema grupami pacjentów (P = 1,00); podobnie – jeśli chodzi o złożony punkt końcowy zgonu, ponownego zawału serca i pilnej rewaskularyzacji [14 (4,3%) pacjentów, którzy przyjęli rozkruszoną tabletkę prasugrelu vs 11 (3,7%) pacjentów leczonych tabletką w postaci integralnej; OR = 1,16, P = 0,84]. Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic, jeśli chodzi o występowanie złożonego punktu końcowego: zgonu, ponownego zawału serca, udaru mózgu, pilnej rewaskularyzacji, zakrzepicy w stencie, użycia inhibitorów receptora glikoproteiny GP IIb/IIIa (średnio w grupach około 12%, P = 1,00). Zakrzepica w stencie wystąpiła u jednego pacjenta leczonego rozkruszoną postacią leku i u dwóch pacjentów przyjmujących lek w postaci integralnej (P = 0,61).

Bezpieczeństwo terapii oceniane jako poważne krwawienie w skali TIMI oraz poważne krwawienie ≥ 3 według skali BARC do 48 godzin od podania prasugrelu wystąpiło odpowiednio u trzech (0,4%) i pięciu pacjentów (0,7%) – TIMI u 0 (0,0%) chorych, którzy przyjęli rozkruszoną tabletkę prasugrelu vs trzech (0,8%) pacjentów leczonych tabletką w postaci integralnej; BARC ≥ 3 u jednego pacjenta w grupie, która przyjmowała rozkruszoną tabletkę prasugrelu vs czterech (1,1%) pacjentów leczonych tabletką w postaci integralnej (OR = 0,24, P = 0,21). Podobne wyniki uzyskano w następczej obserwacji 30-dniowej [TIMI: odpowiednio jeden (0,3%) vs trzech (1,0%), P = 0,35; BARC ≥ 3: czterech (1,2%) vs sześciu (2,0%), P = 0,53].

Wnioski 

Badanie nie wykazało wyższości dawki nasycającej prasugrelu (60 mg) w postaci rozkruszonej w stosunku do leku w postaci integralnej podanego przedszpitalnie u pacjentów z podejrzewanym STEMI, u których zaplanowano wykonanie pierwotnej PCI. Postać przyjętej tabletki nie wpłynęła na poprawę przepływu w tętnicy dozawałowej ani rezolucję uniesienia odcinka ST godzinę po pierwotnej PCI. Mimo iż reaktywność płytek krwi była istotnie statystycznie niższa w grupie otrzymującej rozkruszoną postać leku, nie przełożyło się to na redukcję incydentów zakrzepicy w stencie czy konieczność śródzabiegowego użycia inhibitorów receptora glikoproteiny GP IIb/IIIa.

Źródła

1. Vlachojannis G.J., Wilschut J.M., Vogel R.F. et al.: Effect of Pre-Hospital Crushed Prasugrel Tablets in Patients with STEMI Planned for Primary Percutaneous Coronary Intervention: The Randomized COMPARE CRUSH Trial. Circulation 2020;Oct 14:[Epub ahead of print]. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051532.

2. Rollini F., Franchi F., Hu J. et al.: Crushed Prasugrel Tablets in Patients With STEMI Undergoing Primary Percutaneous Coronary Intervention: The CRUSH Study. J Am Coll Cardiol. 2016 May 3;67(17):1994-2004.  doi: 10.1016/j.jacc.2016.02.045.

3. Parodi G., Xanthopoulou I., Bellandi B. et al.: Ticagrelor crushed tablets administration in STEMI patients: the MOJITO study. J Am Coll Cardiol. 2015 Feb 10;65(5):511-2. doi: 10.1016/j.jacc.2014.08.056.