Bifurkacje tętnic wieńcowych. Metaanaliza podsumowująca wyniki leczenia z zastosowaniem różnych technik

Szacuje się, że około 15 – 20% wszystkich procedur przezskórnych interwencji wieńcowych (ang. PCI, percutaneous coronary intervention) obejmuje miejsca bifurkacji, tj. rozwidlenia tętnic wieńcowych. Są to zabiegi trudne technicznie, związane z wyższym ryzykiem wczesnych oraz odległych powikłań w porównaniu z interwencjami dotyczącym zwężeń nieobejmujących bifurkacji. 

Z tego względu ważna jest optymalizacja zabiegu polegająca na odpowiednim doborze techniki implantacji stentu, liczby stentów i ich rozmiarów. Dotychczas opracowano wiele technik stentowania zwężeń bifurkacji wieńcowych, jak provisional stenting (PS), T-stenting, double-kissing (DK)-crush, crush czy culotte stenting, których wyniki kliniczne były oceniane w randomizowanych badaniach klinicznych (ang. RCTs, randomized-controlled trials). 

Jednakże interpretacja wyników poszczególnych badań jest trudna ze względu na porównanie różnych strategii i nietożsame definicje punktów oceny końcowej. Rekomendacje Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC, European Society of Cardiology) dotyczące rewaskularyzacji mięśnia sercowego (2018 r.)¹ zalecają technikę PS jako podejście pierwszego wyboru w PCI bifurkacji, jednakże od czasu opublikowania tych wytycznych w piśmiennictwie pojawiły się wyniki kilku RCTs poruszających tematykę przezskórnej rewaskularyzacji bifurkacji. W oparciu o najnowsze dostępne dowody z RCTs, Bujak K., et al.² przeprowadzili para-metaanalizę wyników PS w porównaniu ze wszystkimi rozważanymi technikami dwustentowymi oraz metaanalizę sieciową (ang. NMA, network meta-analysis) mającą na celu porównanie różnych strategii stentowania.

Metody

RCT uznano za kwalifikujące się do włączenia do metaanalizy, jeśli porównano co najmniej dwie strategie stentowania bifurkacji. Wykluczono doniesienia z mniejszą niż trzymiesięczną obserwacją kliniczną oraz RCTs oceniające techniki stentowania bifurkacji w zmianach typu przewlekłej okluzji (ang. CTO, chronic total occlusion) lub z użyciem stentów przeznaczonych do bifurkacji. Nie zastosowano żadnych ograniczeń dotyczących roku publikacji, wielkości badanej próby lub generacji stentu. W przypadku wielu doniesień z tych samych badań do metaanalizy włączono prace z najdłuższym okresem obserwacji. Następnie uwzględnione RCTs zostały niezależnie ocenione pod kątem błędu systematycznego przez dwóch z współautorów przy użyciu narzędzia Cochrane risk-of-bias dla badań z randomizacją (RoB 2), które obejmuje ocenę procesu randomizacji, odchyleń od zamierzonych interwencji, braków części wyników klinicznych lub metod oceny punktów końcowych. Korzystając z tego narzędzia, włączone RCT zostały następnie sklasyfikowane jako obarczone niskim ryzykiem błędu, pewnymi obawami lub wysokim ryzykiem błędu. Jako pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowano złożony odsetek niepożądanych zdarzeń sercowych (ang. MACE, major adverse cardiac event) w najdłuższym dostępnym okresie obserwacji, zdefiniowanym zgodnie z definicją danego badania. Jeśli częstość MACE nie została zgłoszona, za MACE uznano złożony punkt końcowy zgonu sercowego, zawału mięśnia sercowego (ang. MI, myocardial infarction) lub rewaskularyzacji docelowej zmiany wieńcowej (ang. TLR, target lesion revascularization). Drugorzędowymi punktami końcowymi w tej metaanalizie były zgony sercowe, MI, TLR oraz odsetki zakrzepicy w stencie (ang. ST, stent thrombosis), zgodnie z protokołem każdego badania.

Wyniki 

Ostatecznie do metaanalizy włączono 24 RCTs obejmujące łącznie 6890 pacjentów, u których wykonano PCI bifurkacji przy użyciu jednej z następujących technik: PS, T-stenting, double-kissing crush (DK-crush), crush lub culotte stenting. W siedmiu z tych badań dopuszczono więcej niż jedną technikę w ramieniu z dwoma stentami. Średni ważony okres obserwacji klinicznej we wszystkich RCTs wyniósł 26,2 miesiąca. W parametaanalizie, obejmującej 18 RCTs porównujących PS z techniką dwustentową (5022 pacjentów), nie wykazano istotnej różnicy pomiędzy obiema grupami w odniesieniu do MACE (OR 1,19, P = 0,23) lub jakichkolwiek drugorzędnych punktów końcowych – rys. 1A. Zaobserwowano natomiast znaczną niejednorodność między RCTs w odniesieniu do MACE, MI i TLR.

Ponadto przeprowadzono cztery zdefiniowane uprzednio analizy czułości porównujące PS z technikami dwustentowymi. W pierwszej z nich, obejmującej wyłącznie RCTs dotyczące pacjentów z „prawdziwymi” bifurkacjami, wykazano istotną przewagę technik dwustentowych w zakresie MACE (OR 1,52, P = 0,02), związaną głównie z wyższym odsetkiem TLR po PS (OR 1,64, P = 0,03). W kolejnej analizie, po wykluczeniu RCTs o wysokim ryzyku błędu systematycznego, tj. dotyczących pacjentów, u których implantowano stenty pierwszej generacji lub nie stosowano proksymalnej optymalizacji (ang. POT, proximal optimization technique), nie wykazano istotnej przewagi technik dwustentowych nad PS. Z kolei w metaregresji, w której zmienną ciągłą była średnia długość zwężenia w bocznicy, wykazano niższy odsetek MACE, MI i TLR związany z zastosowaniem techniki dwustentowej w RCTs, do których włączono pacjentów z dłuższymi zwężeniami w bocznicy (średnia długość zwężenia w bocznicy przekraczająca 11 mm). Warto w tym miejscu zwrócić uwagę, że czas trwania obserwacji nie wpłynął na związek pomiędzy zastosowaniem techniki dwustentowej a występowaniem pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych.

W analizie sieciowej (NMA) przeanalizowano 22 RCTs pod kątem występowania MACE i drugorzędowych punktów końcowych – rys. 1B. W NMA wykazano, że zastosowanie techniki DK-crush było związane z istotnie niższymi odsetkami zdarzeń sercowo-naczyniowych niż wszystkie inne techniki w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego (OR 0,47, w porównaniu z PS, drugą najlepszą strategią pod względem MACE) i TLR. Ponadto DK-crush było związane z niższym ryzykiem MI i zakrzepicy w stencie w porównaniu do wszystkich innych technik, z wyjątkiem T-stenting. Jednakże odsetek zgonów sercowych u pacjentów leczonych strategią DK-crush był podobny do pacjentów poddawanych PCI bifurkacji przy użyciu innych technik. Nie wykazano żadnych innych istotnych statystycznie różnic. Uwzględniając p-score, DK-crush zajął najwyższe miejsce, jeżeli chodzi o analizę punktów końcowych.

Analiza czułości w NMA, po wyłączeniu RCTs z wysokim ryzykiem błędu systematycznego, ujawniła te same wyniki, co pierwotna NMA. Kolejna analiza czułości, wykluczająca RCT, w których rozpatrywano kilka technik w jednym ramieniu, wykazała podobne wyniki do poprzedniej, ale technika DK-crush nie była istotnie lepsza niż PS w odniesieniu do MI lub zakrzepicy w stencie. W obu tych analizach czułości DK-crush był najlepszą pojedynczą strategią pod względem występowania pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych.

Podsumowanie

Prezentowana metaanaliza wskazuje na kilka istotnych zależności: 

• ogólnie nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między PS i technikami dwustentowymi; 
• jednakże, gdy uwzględniono tylko RCTs z „prawdziwymi” zmianami bifurkacyjnymi, ryzyko MACE było mniejsze u pacjentów leczonych techniką dwustentową; 
• korzyści strategii dwustentowej były bardziej widoczne u pacjentów z dłuższymi zwężeniami w bocznicy (szczególnie gdy średnia długość zmiany była większa niż 11 mm); 
• porównanie wszystkich technik wykazało, że strategia DK-crush wiązała się z najniższymi odsetkami niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z innymi technikami. 

Łącząc dowody z wszystkich dostępnych RCTs, wykazano że technika PS w porównaniu z technikami dwustentowymi nie różni się istotnie statystycznie w odniesieniu do MACE. 

Warto podkreślić, że w większości badań uwzględnionych w omawianej metaanalizie nadal używano DES pierwszej generacji oraz stosowano techniki stentowania bez POT. Aby wyniki przedstawionej metaanalizy były bardziej aktualne, analizę czułości przeprowadzono tylko z uwzględnieniem RCTs, w których zastosowano drugą generację DES i technikę POT, ale nie zaobserwowano istotnej różnicy w stosunku do pierwotnej analizy. Przyczyną braku poprawy może być niewielka liczba RCTs uwzględnionych w tych analizach. Nadal istnieje zapotrzebowanie na RCTs, które obejmują rutynowe zastosowanie POT i finalny kissing-balloon w technikach dwustentowych, a także większe wykorzystanie obrazowania wewnątrznaczyniowego, które obecnie stanowi złoty standard leczenia zmian bifurkacyjnych. 

Uwzględniając tylko RCTs, do których włączono pacjentów z „prawdziwymi” zmianami bifurkacyjnymi, Bujak K., et al. w swojej metaanalizie wykazali, że strategia dwustentowa jest związana z niższym ryzykiem MACE w porównaniu z jednostentową, co, zgodnie z obecną wiedzą, jest nowym odkryciem. Jednakże, biorąc pod uwagę znaczną heterogeniczność włączonych badań, rezultaty te sugerują, że lepsze wyniki osiągnięto jedynie w wybranej grupie chorych leczonych technikami dwustentowymi niż u wszystkich chorych z „prawdziwymi” zwężeniami bifurkacyjnymi. Dla przykładu – analizy podgrup w poprzednich NMA wykazały przewagę strategii dwustentowej tylko w RCTs, w których średnia długość zwężenia w bocznicy była większa bądź równa 10 mm⁶. Niemniej jednak ten punkt odcięcia w poprzednich metaanalizach został wybrany nieco arbitralnie. Dlatego, biorąc to pod uwagę, autorzy przeprowadzili analizę metaregresji, która wykazała, że ​​im większa długość zmiany w bocznicy, tym większa przewaga strategii dwustentowej. Było to najbardziej widoczne w RCTs, w których średnia długość zmiany w bocznicy przekraczała 11 mm. Potwierdza to aktualne rekomendacje European Bifurcation Club, które zalecają rozważyć strategię dwustentową, jeśli długość zwężenia w bocznicy przekracza 10 mm. Mając jednak na uwadze ograniczenia metaregresji, należy ją interpretować z ostrożnością, ponieważ analiza ta miała charakter obserwacyjny i odnosiła się raczej do danych na poziomie badania niż na poziomie pacjenta. W związku z tym dokładny mechanizm mniejszej częstości występowania MACE w ramionach badań z wykorzystaniem techniki dwustentowej i dłuższymi średnimi zmianami w bocznicach pozostaje niejasny. 

Przedstawiona przez autorów NMA, analizująca indywidualnie wszystkie techniki leczenia bifurkacji, wykazała najlepsze wyniki w strategii DK-crush, zgodnie z wieloma RCTs i poprzednimi NMA⁶. W przeciwieństwie do poprzedniej NMA⁶, metaanaliza Bujak K., et al. wykazała korzyści z zastosowania DK-crush, nie tylko pod względem MACE i TLR, ale także niższych częstości MI i zakrzepicy w stencie. Można to wyjaśnić włączeniem do powyższej analizy 3-letnich wyników badania DEFINITION II, które obejmowało tylko „bardzo złożone prawdziwe” bifurkacje, w których przewaga techniki DK-crush jest największa. Warto zauważyć, że interpretując wyniki RCTs z uwzględnieniem ograniczonej liczby ośrodków rejestrujących, których operatorzy są dobrze zaznajomieni ze strategią DK-crush, powtarzalność wyników tych badań w rzeczywistej praktyce klinicznej jest ograniczona. Zastosowanie techniki DK-crush jest czasochłonne oraz wymaga większego doświadczenia niż inne strategie stentowania bifurkacji. Dla przykładu, w niedawnym badaniu EBC MAIN⁴, DK-crush zastosowano tylko w 5% przypadków strategii dwustentowej, co wskazuje na stosunkowo niski odsetek wykorzystania tej techniki w ośrodkach europejskich. W związku z powyższym przydatność kliniczna wyników parametaanalizy porównującej PS ze wszystkimi technikami dwustentowymi może być większa niż wyników NMA, zwłaszcza w przypadku ośrodków/operatorów, którzy nie mają doświadczenia w zastosowaniu techniki DK-crush. 

Należy zwrócić uwagę na znaczną heterogeniczność między badaniami uwzględnionymi w parametaanalizie dotyczącej MACE, MI i TLR, która pozostała istotna w wielu analizach czułości. Ta dysproporcja w wynikach badań może wynikać z różnic w projekcie badania, definicjach punktów końcowych oraz cechach klinicznych i angiograficznych włączonych pacjentów. Wysoką heterogeniczność między badaniami można również wytłumaczyć różnicami w wynikach zastosowania technik objętych ramieniem strategii dwustentowej. Warto zauważyć, że autorzy wykazali znaczny spadek resztkowej heterogeniczności w metaregresji, wskazując na potencjalny wpływ długości zwężenia w bocznicy na korzyść technik dwustentowych. Jednakże, jak wykazano to powyżej, wyniki te należy interpretować jako generujące hipotezę, a nie potwierdzające. 

Chociaż w ostatnich latach opublikowano kilka NMA analizujących różne techniki stentowania bifurkacyjnego, w omawianym artykule przedstawiono kilka nowości. Po pierwsze, metaanaliza Bujak K., et al. obejmowała ostatnie przełomowe badania, które dostarczyły wielu nowych danych na temat roli poszczególnych strategii w leczeniu zmian bifurkacyjnych. Po drugie, wcześniej określona analiza czułości, do której włączono badania obejmujące wyłącznie pacjentów z „prawdziwymi” zmianami bifurkacyjnymi, wykazała potencjalną korzyść z techniki dwustentowej w tej specyficznej podgrupie pacjentów. Po trzecie, przeprowadzona przez autorów metaregresja wykazała, że ​​im dłuższa była średnia zmiana w bocznicy (zmienna ciągła), tym większa była zaleta strategii dwustentowej. Po czwarte, autorzy przeprowadzili całe spektrum wcześniej określonych analiz czułości, włączając RCTs wykorzystujące DES drugiej generacji i POT, aby jak najdokładniej ocenić wyniki zastosowania poszczególnych strategii leczenia bifurkacji.

Źródła

1. Neumann F.J., et al.: 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. European Heart Journal 2019; 40(2): 87-165. doi: 10.1093/eurheartj/ehz507.
2. Bujak K., et al.: Clinical outcomes following different stenting techniques for coronary bifurcation lesions: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. EuroIntervention. 2023 Aug 3; EIJ-D-23-00013. doi: 10.4244/EIJ-D-23-00013. Online ahead of print.
3. Ford T.J., et al.: Single- Versus 2-Stent Strategies for Coronary Bifurcation Lesions: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials With Long-Term Follow-up. J Am Heart Assoc. 2018; 7(11): e008730. doi: 10.1161/JAHA.118.008730.
4. Hildick-Smith D., et al.: The European bifurcation club Left Main Coronary Stent study: A randomized comparison of stepwise provisional vs. systematic dual stenting strategies (EBC MAIN). Eur Heart J. 2021; 42: 3829-39. doi: 10.1093/eurheartj/ehab283.
5. Kan J., et al.: 3-Year Outcomes After 2-Stent With Provisional Stenting for Complex Bifurcation Lesions Defined by DEFINITION Criteria. JACC Cardiovasc Interv. 2022; 15: 1310-20. doi: 10.1016/j.jcin.2022.05.026.
6. Di Gioia G., et al.: Clinical Outcomes Following Coronary Bifurcation PCI Techniques: A Systematic Review and Network Meta-Analysis Comprising 5,711 Patients. JACC Cardiovasc Interv. 2020; 13: 1432-44. doi: 10.1016/j.jcin.2020.03.054.